据世界卫生组织国际癌症研究机构2月份公布的最新报告，2022年全球新增癌症病例数达到2000万例，预计2050年将超过3500万例。在新增癌症病例数中，实体肿瘤患者占比超过九成。
近期，美国食品药品监督管理局批准了一种用于治疗晚期黑色素瘤的T细胞疗法上市，标志着全球首款肿瘤浸润淋巴细胞疗法（以下简称TIL疗法）正式问世。
为T细胞重新注入战斗力
正常人体内每天都会产生肿瘤细胞，但并非所有人都会罹患癌症。这归功于人体内的免疫细胞，其中T细胞扮演着至关重要的角色。它们如同深入“敌军”内部的“特种部队”，时刻监视并消灭肿瘤细胞，守护人体健康。
但在与肿瘤细胞斗争的过程中，如果肿瘤细胞的增殖能力过于强大，受限于肿瘤微环境和T细胞数量的不足，“特种部队”往往难以消灭“敌军”。战斗太久的T细胞受到免疫抑制细胞的抑制后会失去战斗力。这些失去战斗力的T细胞会在肿瘤组织中弥漫分布，被称为肿瘤浸润淋巴细胞。
“TIL疗法就是将肿瘤浸润淋巴细胞从患者体内分离，在体外进行刺激和扩增后，再重新回输给患者，以增强T细胞对抗肿瘤细胞的战斗力。”陕西省人民医院血液科主任医师、中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员王一解释，由于这类T细胞接触过肿瘤细胞膜中的抗原信息，所以它们能够精准识别和攻击肿瘤细胞。当T细胞的数量足够多时，即可有效消灭肿瘤细胞。
除了TIL疗法外，另一种T细胞疗法CAR-T疗法已在国内外上市多年。CAR-T疗法是先从病人的外周血中提取出T细胞，通过基因工程在体外给T细胞引入肿瘤嵌合抗原受体（CAR），这相当于给T细胞安装了一个“雷达”，使其能识别肿瘤细胞。然后再将改造后的T细胞输回病人体内，从而达到精准识别并杀死肿瘤细胞的目的。
但是，CAR-T疗法在治疗实体肿瘤时面临多重挑战。比如实体肿瘤的靶点复杂，定位困难；实体肿瘤致密的组织结构，使改造后的T细胞只能触及表面的肿瘤细胞，对内部的肿瘤细胞无能为力；实体肿瘤内部的肿瘤微环境复杂，导致改造后的T细胞难以存活和发挥作用。
“CAR-T疗法可以理解为，人为地给正常的T细胞加入特定的抗原受体，使T细胞有针对性地杀伤肿瘤细胞。”梅州市人民医院肿瘤内科主任医师、广东省医师协会肿瘤内科医师分会副主任委员吴国武介绍，由于肿瘤浸润淋巴细胞天然浸润在肿瘤组织内部，所以TIL疗法较CAR-T疗法识别杀伤肿瘤细胞的能力更强，毒性也更低。
常见的实体肿瘤包括胃癌、食管癌、乳腺癌等。然而，在TIL疗法上市之前，所有获批的T细胞疗法产品主要针对的是血液瘤，治疗实体肿瘤的T细胞疗法一直未能取得实质性进展。王一说：“TIL疗法在恶性程度极高的晚期黑色素瘤治疗中取得了初步成功，预示着其未来有可能治疗各种实体肿瘤。这在T细胞治疗肿瘤领域具有里程碑式的意义。”
TIL疗法推广普及不易
尽管TIL疗法在T细胞治疗肿瘤领域展现出巨大的潜力，但由于该疗法需要提取的新鲜肿瘤组织多、刺激扩增风险高以及副作用明显等，其推广普及之路仍然困难重重。
需要足量的新鲜肿瘤组织是阻碍TIL疗法普及的一大因素。王一介绍，TIL疗法要求先通过对患者进行手术来取得足量的新鲜肿瘤组织，以分离出T细胞进行培养和扩增。然而，对于那些肿瘤生长在难以切除部位的患者来说，提取肿瘤组织就变得困难重重。此外，开展TIL疗法需要强大的实验室技术支持，在医疗技术不够发达的地区采用TIL疗法尤为困难，这进一步限制了该疗法的普及范围。
其次，刺激扩增T细胞的过程同样充满风险。虽然提取的T细胞曾天然浸润在肿瘤组织中，本身较为安全，但在体外刺激和扩增再回到体内后，仍需要使用大剂量的白细胞介素-2来刺激体内T细胞持续增殖，而大剂量的白细胞介素-2具有生物毒性。这一过程可能导致细胞因子风暴，即因免疫细胞被激活并释放大量细胞因子而引发严重的全身炎症反应综合征，甚至可能致命。这无疑增加了治疗的不确定性。
此外，患者接受TIL疗法后，还可能面临多种健康风险。吴国武说，虽然相关疗法已经在国外上市，但患者接受治疗后可能出现长期严重的细胞减少症、内脏出血、严重感染、心脏病、呼吸衰竭甚至急性肾功能衰竭等症状。因此，采用TIL疗法需要极为谨慎。
从公布的数据来看，目前已上市的TIL疗法，从获得肿瘤组织到完成药品制备，需要大约34天的时间，治疗有效率仅为30%左右，一针定价约370万元人民币。王一认为，漫长的等待时间、较低的治疗有效率和高昂的价格，都是TIL疗法今后需要攻克的难题。
T细胞疗法未来可期
目前，我国的T细胞疗法发展也面临诸多挑战。王一认为，知识产权和研发成本问题，仍是制约其快速发展的主要因素。当前，多数T细胞疗法的核心技术仍掌握在国外公司手中，我国虽然在CAR-T疗法领域取得了显著进展，但治疗范围主要局限于少数B细胞肿瘤。此外，T细胞疗法的高度个体化也限制了其规模化生产，进一步加大了研发成本。
尽管如此，业界专家对T细胞疗法的未来仍充满信心。因为TIL疗法与CAR-T疗法的边界并没有那么清晰，虽然目前TIL疗法未对T细胞进行基因修饰，但这并不意味着TIL疗法不可以进行基因修饰。吴国武认为，利用基因编辑技术，改善肿瘤浸润淋巴细胞的扩增，可以有效扩展治疗模式的可及性。此外，通过筛选和扩增T细胞中最具抗癌活性的细胞亚型，也有望提高治疗效果。同时，优化原材料、设备和管理等方面的成本，也能降低整体治疗费用，让更多患者受益。
随着对癌症病理学的深入研究，癌症治疗已从传统以手术、放化疗为基础的治疗，进入到个性化、安全性更高的免疫治疗时代。王一说，全球的T细胞治疗正在迅速发展，除了已经产品化的CAR-T、TIL疗法，TCR-T、NKT等疗法相关产品也在紧锣密鼓地研发当中。未来，免疫治疗特别是细胞治疗，有望成为最具前景的治疗模式。这种治疗模式不仅限于肿瘤，还可能拓展应用至红斑狼疮、重症肌无力等多种疾病治疗领域。
目前，我国已有多家企业积极布局TIL疗法领域。它们加大研发投入，多款TIL疗法产品进入临床开发阶段。吴国武预计，相关产品最早有望于2026年上市，届时或将为实体肿瘤患者带来福音。
