结直肠癌是全世界最常见的癌症类型之一。结直肠癌的早期发现与诊断，对提高患者生存率至关重要。然而，传统的结肠镜检查方法因其侵入性和高昂成本，难以在大规模筛查中广泛应用。
昆明医科大学第一附属医院孙杨教授、缪应雷副院长团队，日前携手香港中文大学于君教授、南京医科大学沈洪兵院士团队及上海百趣代谢组学技术研究中心杜杰研究员团队，揭示了腺瘤发生到结直肠癌发展过程中，关键代谢物及早期诊断生物标记物的作用机制，为结直肠癌防治提供了全新视角。相关研究成果发表于国际学术期刊《癌细胞》。
大规模筛查急需无创便捷诊疗手段
“从结肠、直肠上长出腺瘤到发展为结直肠癌是长期且复杂的过程。”孙杨介绍，作为良性肿瘤，腺瘤的发展过程可能非常缓慢，需要经过数年才能显现症状。这个过程中，腺瘤细胞会发生异型增生，逐渐导致细胞形态和功能异常，进一步发展为结直肠癌。而结直肠癌的病程涉及遗传、环境、微生物及代谢等，发病机制复杂。
鉴于结直肠癌病程的长期性和复杂性，其早期发现尤为重要。当前，临床上通常使用结肠镜检查来诊断结直肠癌。这种检查方法虽然准确率高，但成本高、侵入性强，不利于应用于大规模筛查。因此，寻找无创、便捷、高效的早期诊断方法是结直肠癌研究领域的热点。
对此，研究团队经过多年探索，将目光投向了代谢组学。近年来，代谢组学在疾病诊断、预后评估及药物研发等领域展现出巨大潜力。
“基于代谢组学技术，我们收集分析了大规模队列样本，试图摸清结直肠癌发展过程中细菌代谢物的变化规律和功能意义。”孙杨说。
在样本收集与分组环节，研究团队设计了包含4个独立队列的样本收集方案，共收集来自1251名参与者的血浆和粪便样本，其中包括422例结直肠癌患者、399例结直肠腺瘤患者以及430名健康对照者。“这些样本涵盖疾病的不同阶段，确保了结果的广泛适用性和可靠性。”缪应雷说。
研究代谢物作用机制创建诊断模型
“我们利用代谢物指纹分析、代谢轮廓分析等方法进行研究，整合了血浆和粪便的代谢组学数据，并从多个独立中心收集了包含健康人群、结直肠腺瘤患者和结直肠癌患者的血浆和粪便样本。”缪应雷介绍，研究团队捕捉到油酸和别胆酸这两种关键代谢物的踪迹，并发现在结直肠癌病程进展中，它们似乎分别扮演“一邪一正”的角色。
“我们发现在结直肠癌发展过程中，油酸会出现显著富集，别胆酸则呈现消耗趋势。”孙杨说。为进一步验证这些代谢物的功能意义，研究团队在结直肠癌细胞系、患者来源的类器官以及小鼠模型中进行了深入的功能实验，进一步阐释了关键代谢物的功能。
缪应雷说，结果表明，油酸通过与特定的受体结合，激活相关信号通路，可促进肿瘤生长；而别胆酸则通过与另一受体结合，导致对应的信号通路失活，抑制肿瘤生长。这一发现不仅揭示了代谢物在结直肠癌进展中的具体作用机制，也为后续的早期诊断标志物研发提供了重要靶点。
此外，研究团队利用LASSO算法、随机森林和逻辑回归等多种机器学习算法，构建了包含17个血浆代谢物的诊断模型。通过该模型，研究团队发现在区分结直肠癌患者与健康受试者方面，血浆代谢物可以作为有效的生物标志物用于结直肠癌的早期诊断。此外，通过三方独立验证队列确认，团队构建的诊断模型具有成本低、操作简便、患者接受度高等优点，能为结直肠癌的无创、便捷、高效早期诊断提供有力支持。
“这些研究不仅刷新了人们对结直肠癌代谢机制的认识，也为结直肠癌的预防、早期诊断和治疗提供了创新策略。”于君说，将来人们进行结直肠癌筛查时有望不使用结肠镜，只需采集一管血样，即可作出准确的初筛。
“针对油酸等促癌代谢物的干预措施，或将有助于抑制结直肠癌的发生和发展；而别胆酸等抗肿瘤代谢物的进一步研究和开发，则可为结直肠癌的治疗提供新的候选药物。”文章共同第一作者、香港中文大学深圳研究院教授张翔解释，这些代谢物作用机制的揭示为结直肠癌的预防和治疗提供了新靶点，不但为疾病的早期发现和治疗赢得宝贵时间，还有望显著降低结直肠癌的发病率和死亡率。
