记者从清华大学药学院获悉，该院丁胜团队近日首次揭示限制小胶质细胞过度激活的关键机制，并成功从2400多种化合物中筛选出能够精准修复该机制的化学小分子。在动物实验中，这种新型CDK2抑制剂使患病小鼠的脑部炎症消退，社交和记忆功能基本恢复正常。这一发现为学界深入理解细胞周期蛋白调控非分裂细胞功能提供了新的实例，也有望为治疗10多种神经炎症相关疾病提供全新路径。
“大脑中的小胶质细胞平日里负责清理代谢垃圾、修补微小损伤，维持着神经网络的平稳运行。”丁胜介绍：“但当其中的核心原件——MEF2C基因出现故障时，原本的保护机制就会陷入混乱，大脑中就会发生神经炎症，这正是孤独症、阿尔茨海默病等脑疾病的重要成因。”
为阻止这场细胞层面的“混乱”，研究团队构建了独特的药物筛选平台：用荧光标记细胞状态并结合人工智能分析，对2404种化合物进行地毯式扫描。经过多轮筛选，一个代号BMS265246的小分子脱颖而出。
“这个分子就像一把特制的钥匙。”丁胜解释，“它能精准插入CDK2激酶的活性口袋，这个机制的调控不像传统抗炎药那样全面压制免疫系统，因此不会影响其他正常细胞功能。”在细胞实验中，BMS265246使炎症因子水平在12小时内恢复至正常范围，且未出现细胞毒性。
研究团队培育了具有孤独症样症状的MEF2C缺陷小鼠，这些小鼠不仅表现出严重的社交障碍，在水迷宫测试中也频频迷失方向。经过8周使用BMS265246治疗，这群孤独症小鼠脑部的炎症因子风暴消退，它们开始主动嗅探同伴，寻找水迷宫平台的速度显著提升。实验显示药物对小鼠没有造成体重减轻、脱发、血液学毒性等损伤。
丁胜介绍，这一研究不仅深化了对小胶质细胞免疫调控机制的理解，也为未来开发神经炎症相关疾病的精准治疗策略提供了科学依据。
