本报上海2月23日电（记者颜维琦）帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第二常见的神经退行性疾病。记者日前获悉，国家神经疾病医学中心、脑功能与脑疾病全国重点实验室、复旦大学附属华山医院郁金泰团队历经5年的临床和基础研究，获得重大科研突破，发现帕金森病全新治疗靶点FAM171A2蛋白，并找到了具有潜在治疗作用的小分子化合物。
这一突破有望从疾病早期对帕金森病进行干预，延缓疾病进展。结合现有的对症治疗手段，将实现帕金森病病因治疗与症状缓解的双重突破，造福数百万患者。相关研究成果日前在线发表于国际期刊《科学》。
既往研究发现，病理性α-突触核蛋白是帕金森病的关键致病蛋白，在病理条件下，正常的α-突触核蛋白单体会发生错误折叠，并聚集在一起形成纤维，破坏神经元的正常功能并导致其死亡。它还会像“种子”一样播散，入侵邻近的正常神经元，诱导更多脑区α-突触核蛋白聚集和神经元死亡。当致病蛋白传播到中脑黑质区域时，可导致多巴胺能神经元死亡，从而出现动作迟缓、静止性震颤、肌强直等运动症状；当传播到大脑皮层时，会出现记忆力下降等认知障碍症状。
传统药物和手术治疗都只是针对帕金森病的症状进行治疗，不能延缓疾病进展。因而，进一步研究帕金森病致病的深层原因并开展针对性治疗，成为全球相关领域科学家竞相探索的目标。
郁金泰团队经过5年潜心钻研，明确了病理性α-突触核蛋白在神经元间的传播“导火索”，并发现了抑制其传播过程的候选新药，为帕金森病治疗提供了新思路。
研究团队首先从大规模人群的全基因组关联分析中，发现FAM171A2蛋白是帕金森病风险基因。FAM171A2蛋白是一种神经元细胞膜蛋白，但其功能此前从未被研究过。团队研究证实，FAM171A2蛋白是促进病理性α-突触核蛋白传播的关键，我科学家在全球首次揭示FAM171A2蛋白与α-突触核蛋白的结合机制。
基于帕金森病患者临床样本分析，团队发现帕金森病患者大脑中FAM171A2蛋白含量增高，且FAM171A2蛋白含量越高的患者，其脑内病理性α-突触核蛋白含量也越高。紧接着，通过一系列体内外实验，团队发现在神经元细胞膜上，FAM171A2蛋白像“智能识别门”一样，可选择性地结合病理性α-突触核蛋白，并携带其进入到神经元中，诱导神经元内单体形式的α-突触核蛋白发生错误折叠，造成神经元死亡并在神经元间传播。随后，通过转基因动物证实，敲除小鼠神经元上FAM171A2蛋白，可有效控制小鼠帕金森样症状的进展。
基于这一发现，团队利用人工智能的蛋白结构预测和虚拟筛选技术，从7000余种小分子化合物中成功找到了一种小分子，可有效抑制FAM171A2蛋白和病理性α-突触核蛋白结合，并抑制多巴胺能神经元对该致病蛋白纤维的摄取。
郁金泰告诉记者，帕金森病患者在出现运动症状之前十几年，大脑内就已存在α-突触核蛋白病理，这一研究有望在疾病的临床前期、前驱期和临床期通过靶向抑制原创新靶点FAM171A2蛋白以阻断病理性α-突触核蛋白传播，延缓帕金森病进展。
