长期以来，血脑屏障阻隔、人工药物载体的毒副作用大这两大难题严重制约着脑病新药的研发。近期，由哈尔滨医科大学（以下简称“哈医大”）教授周钦、崔飞云团队构建出一种天然神经元外泌体核酸递送系统。该系统以自体神经囊泡为载体，搭载靶向受体相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶3（RIPK3）基因核酸药物，成功穿透血脑屏障，有望抑制神经元的程序性坏死，为中重度阿尔茨海默病等众多神经退行性疾病患者带来希望。相关基础研究成果日前在线发表于国际期刊《前沿科学》。
阿尔茨海默病步入中重度阶段后，大脑神经元加快凋亡，患者记忆力大幅衰退。目前临床常规药物仅能短暂缓解健忘、躁动等外在症状，无法遏制神经细胞的持续损伤。而人体天然存在的血脑屏障如同脑组织的“金刚罩”，使很多药物无功而返，难以抵达受损神经元发挥功效。
过往脑病药物多采用人工纳米颗粒作为递送载体。这类外源物质进入机体后容易激活免疫系统，诱发炎症反应和脏器损伤等不良反应，且突破血脑屏障的效率较低，临床转化瓶颈突出。哈医大团队跳出人工载体研发思路，选取健康年轻神经元自身分泌的天然外泌体作为药物递送载体。外泌体是直径数十至数百纳米的细胞囊泡，作为神经细胞间传递信号的天然信使，其生物相容性优异，不会被机体视作异物产生免疫排斥，有望从根源上规避人工载体毒性隐患。
为提升对脑组织的靶向性，研究团队在外泌体表面修饰了特异性靶向小肽，如同为药物载体加装了精准的导航系统。静脉给药后，外泌体可识别脑血管表面特异性受体，高效穿透血脑屏障，富集于大脑海马、皮层等病变核心区域，且仅对靶向受损神经元起效，不干扰正常神经细胞生理功能。载体内部搭载的核酸药物，则专门针对程序性坏死的关键调控基因RIPK3发挥药效。
临床病理研究证实，中重度阿尔茨海默病患者脑组织内的RIPK3基因异常高表达，持续激活神经元死亡通路，同步诱发大脑慢性炎症，形成“神经元死亡—炎症加重损伤”的恶性循环，是疾病持续恶化的关键开关。而核酸药物进入神经元之后，可特异性阻止RIPK3的异常表达，直接切断神经细胞坏死信号，为病程恶性循环按下“休止符”。
研究团队先后通过人源皮层类器官模型与阿尔茨海默病模型小鼠进行双层验证。类器官实验显示，外泌体介导下的核酸药物入胞效率大幅提升，RIPK3基因表达显著下调，濒临坏死的神经元生理功能逐步恢复。模型小鼠结果显示：单次静脉注射后，外泌体自动富集于脑部损伤区域，脑组织炎症水平稳中有降，病理性Tau蛋白形成的神经原纤维缠结显著减少。与安慰剂组相比，治疗组模型小鼠学习、记忆、空间识别和定向能力均得到有效保持。
进一步的安全性评估数据表明，这种递送平台具备较强的通用性，仅需替换内部装载核酸序列，即可适配帕金森、创伤性脑损伤等多种中枢神经系统疾病，无需重新开发载体材料，由此大幅降低后续脑病新药研发成本与周期。
尽管前景可期，但科研之路仍然漫长。据介绍，未来尚需借助单细胞组学或多重成像明确勾勒RIPK3通路的细胞类型特异性调控图谱，进一步优化靶向精准度，以加快实现临床转化，打破中重度阿尔茨海默病缺少有效对因治疗药物的行业困境，为全球神经退行性疾病诊疗探索全新精准医疗路径。（记者 朱 虹 通讯员 衣晓峰）
